Antibiotikaresistenz: Antibiotika-Verantwortung und Innovation

Antibiotikaresistenzen sind weltweit eine der größten Bedrohungen für die öffentliche Gesundheit. Sie wird sich in den kommenden Jahrzehnten verschlimmern, ohne dass konzertierte Anstrengungen unternommen werden, um die Entwicklung neuer Antibiotika voranzutreiben und gleichzeitig den angemessenen Einsatz bestehender Antibiotika zu gewährleisten. Eine antimikrobielle Therapie ist für die Behandlung und Vorbeugung von bakteriellen Infektionen unerlässlich, von denen einige lebensbedrohlich sein können und als Folge von

kritische medizinische Eingriffe, einschließlich Operationen, Chemotherapie und Dialyse. Der internationale Anstieg antimikrobieller Resistenzen hat jedoch unser antibiotisches Arsenal geschwächt und multiresistente Bakterien verursachen mittlerweile jährlich über 150.000 Todesfälle in Krankenhäusern auf der ganzen Welt (WHO, 2013). Leider ist die Entwicklung arzneimittelresistenter Krankheitserreger aufgrund zufälliger genetischer Veränderungen der Krankheitserreger, die Antibiotika unwirksam machen können, unvermeidbar. Während eine Antibiotikatherapie erfolgreich empfängliche Krankheitserreger abtöten kann, selektiert sie auch versehentlich resistente Organismen. Da jede Antibiotika-Exposition zu diesem Prozess beiträgt, verlangsamen Bemühungen, den Einsatz von Antibiotika einzuschränken, nur die Resistenzentwicklung. Letztendlich werden innovative antimikrobielle Medikamente mit unterschiedlichen Wirkmechanismen benötigt, um neu auftretende resistente Krankheitserreger zu behandeln.

Widerstand bekämpfen

Der unsachgemäße Einsatz von Antibiotika trägt maßgeblich zur Beschleunigung von Resistenzen bei. Die unnötige Exposition von Patienten gegenüber Antibiotika (z. B. bei viralen oder leichten Infektionen, die wahrscheinlich von selbst abheilen), der Einsatz von Antibiotika mit übermäßigem Breitband und suboptimalen Dosen einer geeigneten Therapie beschleunigen die Entwicklung resistenter Krankheitserreger. Während eine kostengünstige, schnelle und genaue Point-of-Care-Diagnostik für die Bestimmung einer geeigneten Therapie für viele bakterielle Erkrankungen unerlässlich ist, wird der klinische Routineeinsatz eingeschränkt sein, wenn die Tests zu teuer oder bei routinemäßigen klinischen Sitzungen nicht zugänglich sind. In Ermangelung eines eindeutigen Diagnoseergebnisses verschreiben viele Leistungserbringer eine empirische Breitbandtherapie, ohne genau zu wissen, was sie behandeln. Obwohl der unsachgemäße Gebrauch in vielen Teilen der Welt weit verbreitet ist, wo Antibiotika ohne Rezept oder Aufsicht durch einen Gesundheitsdienstleister oder ein Pflegeteam erhältlich sind, kommt es auch dort zu Übergebrauch, wo die Verschreibung von Antibiotika strenger geregelt ist.

In den USA durchgeführte Studien zeigen, dass jährlich etwa 258 Millionen Antibiotika-Zyklen für den ambulanten Gebrauch abgegeben werden (Hicks, 2013) und bis zu 75 Prozent der ambulanten Antibiotika-Verschreibungen zur Behandlung von häufigen Atemwegsinfektionen, die bakteriell sein können oder nicht, erfolgen im Ursprung (McCaig, 1995). Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass über die Hälfte dieser Verschreibungen medizinisch nicht indiziert sind. 60 Prozent der US-amerikanischen Erwachsenen mit Halsschmerzen erhalten beispielsweise nach dem Besuch in einer Hausarztpraxis oder Notaufnahme ein Antibiotika-Rezept, obwohl nur zehn Prozent eine Behandlung mit Antibiotika benötigen. Dies ist besonders besorgniserregend angesichts der Verfügbarkeit von Schnelltests, die Streptokokken der Gruppe A erkennen können, die Bakterien, die für die zehn Prozent der Fälle verantwortlich sind, die eine Antibiotikabehandlung erfordern.

Der übermäßige Gebrauch von Antibiotika wurde hauptsächlich durch ihre geringen Kosten und ihre klinische Wirksamkeit getrieben, was dazu geführt hat, dass viele Patienten sie als Allheilmittel mit geringen Risiken ansehen. Diese Wahrnehmung wird durch die Tatsache verstärkt, dass Antibiotika heilender Natur sind und nur für kurze Zeit verwendet werden. Die klinische Wirksamkeit dieser Medikamente nimmt jedoch mit der Zeit ab, da die Resistenz natürlich zunimmt und dieser Prozess bei unsachgemäßer Anwendung beschleunigt wird. Darüber hinaus sind mit dem Einsatz von Antibiotika zahlreiche Konsequenzen verbunden, darunter jährlich über 140.000 Notaufnahmen in den USA wegen unerwünschter Ereignisse (meist allergische Reaktionen; CDC, 2013a). Darüber hinaus können Antibiotika schützende Bakterien im Darm eliminieren,

Dadurch werden Patienten anfällig für Infektionen mit Clostridium difficile, das Durchfallerkrankungen verursacht, die in den USA jedes Jahr zu 14.000 Todesfällen führen (CDC, 2013b). Schätzungen zufolge kostet die Antibiotikaresistenz das US-Gesundheitssystem jährlich über 20 Milliarden US-Dollar an Überversorgung und zusätzliche 35 Milliarden US-Dollar an Produktivitätsverlusten (Roberts et al., 2009).

Der unsachgemäße Einsatz antimikrobieller Medikamente ist besonders besorgniserregend, da hochresistente Krankheitserreger leicht nationale Grenzen überschreiten und sich schnell weltweit ausbreiten können. In den letzten Jahren haben sich Stämme von hochresistenter Tuberkulose, Carbapenem-resistenten Enterobacteriaceae und anderen resistenten Erregern innerhalb weniger Jahre nach ihrem Nachweis außerhalb ihrer Herkunftsländer verbreitet. Da es unwahrscheinlich ist, dass resistente Bakterien isoliert bleiben, müssen die Stewardship-Bemühungen weltweit verbessert werden und internationale Aufmerksamkeit ist erforderlich, um die Überwachung neu auftretender Krankheitserreger und Resistenzmuster zu verbessern.

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Eine große Herausforderung für Kliniker und Aufsichtsbehörden wird darin bestehen, Stewardship-Interventionen zu finden, die erweitert werden können und mehrere Interessengruppen einbeziehen, darunter Anbieter, Arzneimittelhersteller, Einkäufer im Gesundheitswesen (Versicherer), Regierungen und Patienten selbst. Solche Interventionen sollten praktische und kosteneffektive Schulungsprogramme umfassen, die auf Anbieter und Patienten ausgerichtet sind und die Erwartungen an die Verschreibung von Antibiotika auf ein gegenseitiges Verständnis der Vorteile und Risiken dieser Medikamente verlagern.

Bildungsprogramme allein reichen jedoch nicht aus, um die Verschreibungsraten auf das empfohlene Niveau zu senken. Die Reduzierung des unangemessenen Einsatzes von Antibiotika erfordert auch stärkere Mechanismen, die die kritischen Beziehungen zwischen den Interessengruppen stärken. Käufer von Gesundheitsdienstleistungen können beispielsweise eine wichtige Rolle spielen, indem sie finanzielle Abschreckungsanreize nutzen, um Verschreibungsgewohnheiten an klinische Leitlinien anzupassen, die von Spezialisten für Infektionskrankheiten im privaten und öffentlichen Sektor entwickelt wurden. Dieser Ansatz hat das Potenzial, effektiv zu sein, da er mehrere Interessengruppen einbezieht, die die Verantwortung für den angemessenen Einsatz von Antibiotika und letztendlich für die Patientenversorgung teilen.

Haupthindernisse bei der Entwicklung von Antibiotika

Die kontinuierliche natürliche Selektion auf resistente Krankheitserreger trotz der Bemühungen, den Antibiotikaeinsatz einzuschränken, unterstreicht den Bedarf an neuen Antibiotika mit neuartigen Wirkmechanismen. Bis heute haben die Innovationen und die Entwicklung antimikrobieller Arzneimittel nicht mit den Resistenzen Schritt gehalten. Die Zahl der zugelassenen neuen molekularen Wirkstoffe (NME) zur Behandlung systemischer Infektionen nimmt seit Jahrzehnten stetig ab (siehe Abbildung 1). Einige Infektionen sind nicht anfällig für Antibiotika und in einigen Fällen können die einzigen wirksamen Medikamente schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen oder aufgrund von Allergien oder Begleiterkrankungen eines Patienten (z. B. Nierenversagen) kontraindiziert sein. Es besteht ein erheblicher ungedeckter medizinischer Bedarf an Therapien zur Behandlung schwerer und lebensbedrohlicher bakterieller Erkrankungen, die durch resistente Erreger verursacht werden, sowie einiger weniger schwerwiegender Infektionen, bei denen nur wenige Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen (z. B. Gonorrhö).

Die Entwicklung von Antibiotika für diese Bereiche mit ungedecktem medizinischem Bedarf wurde durch eine Reihe von wissenschaftlichen, regulatorischen und wirtschaftlichen Hindernissen ins Abseits gedrängt. Während die Kosten und die Komplexität einer klinischen Studie, die für die Zulassung durch die Arzneimittelaufsichtsbehörden erforderlich ist, zum Teil aufgrund der großen Studienproben, die zum Nachweis der Sicherheit und Wirksamkeit erforderlich sind, erheblich sein können, steht der Bereich der Infektionskrankheiten vor einer Reihe einzigartiger klinischer Herausforderungen. Patienten mit schweren arzneimittelresistenten Infektionen benötigen möglicherweise dringend eine Antibiotikatherapie, was eine effiziente Einwilligung und eine rechtzeitige Aufnahme in die Studie ausschließen kann; Eine vorherige Therapie kann auch die Behandlungseffekte verfälschen, wenn der Patient später in eine Studie für ein experimentelles Medikament aufgenommen wird. Darüber hinaus haben viele Patienten mit diesen Krankheitserregern wahrscheinlich eine Vorgeschichte mit Langzeitexposition im Gesundheitswesen und können signifikante Komorbiditäten aufweisen, die es weniger wahrscheinlich machen, dass sie die Einschlusskriterien für klinische Studien erfüllen.

Auch neu auftretende Infektionen, für die es nur wenige oder keine Behandlungsmöglichkeiten gibt, sind eher selten. Dies erschwert die Durchführung angemessener und gut kontrollierter Studien, an denen normalerweise eine große Anzahl von Patienten teilnimmt. Die klinische Entwicklung von Medikamenten kann jedoch viele Jahre dauern, und es ist nicht möglich, abzuwarten, bis solche Infektionen häufiger auftreten. Ein weiterer Aspekt ist, dass der Erreger und seine Anfälligkeit zum Zeitpunkt der Aufnahme aufgrund fehlender Schnelldiagnostik möglicherweise nicht eindeutig identifiziert werden können. Letztendlich kann die Ungewissheit über die Ätiologie einer Infektion Studien mit größeren Patientenzahlen erforderlich machen, um eine ausreichende statistische Aussagekraft zu erreichen, was die Herausforderung bei der Aufnahme von schwerkranken Patienten mit Infektionskrankheiten an erster Stelle weiter erschwert.

Die Notwendigkeit, große Studien mit schwer zu identifizierenden akut erkrankten Patienten durchzuführen, kann die Entwicklung von Antibiotika für Arzneimittelentwickler unerschwinglich machen, zumal Antibiotika relativ günstig sind und nur begrenzte Renditechancen bieten. Im Gegensatz zu Behandlungen chronischer Krankheiten dauert eine Antibiotikatherapie in der Regel nicht länger als einige Wochen, und diese Medikamente verlieren mit der Zeit an Wirksamkeit, wenn sich Resistenzen entwickeln, was zu geringeren Erträgen führt. Der Rückgang bei der Innovation antimikrobieller Medikamente ist größtenteils auf diese wirtschaftlichen Hindernisse zurückzuführen, die Entwickler in den letzten Jahrzehnten dazu veranlasst haben, nach dauerhafteren und profitableren Märkten (z. B. Krebs oder chronische Krankheiten) zu suchen. Es gibt derzeit nur eine Handvoll Unternehmen auf dem Markt und die Entwicklungspipeline ist sehr dünn. Änderungen der Forschungsinfrastruktur, der Erstattung von Arzneimitteln und der Regulierung sind potenziell erforderlich, um die Antibiotika-Innovation wiederzubeleben.

Möglichkeiten zur Optimierung der innovativen Antibiotikaentwicklung


In den USA wurden mehrere Vorschläge gemacht, um die Entwicklung und behördliche Überprüfung von Antibiotika zu beschleunigen und gleichzeitig sicherzustellen, dass die Sicherheits- und Wirksamkeitsanforderungen erfüllt werden. Im Jahr 2012 empfahl der US-Präsidentenrat für Wissenschaft und Technologie, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) eine „Special Medical Use“-Bezeichnung (SMU) für die Überprüfung von Arzneimitteln für Subpopulationen von Patienten mit ungedecktem medizinischem Bedarf einführt. Arzneimittelsponsoren müssten nachweisen, dass klinische Studien an einer größeren Patientenpopulation viel mehr Zeit in Anspruch nehmen würden oder nicht durchführbar wären. Ein unter der Bezeichnung SMU zugelassenes Medikament könnte in Untergruppen von schwerkranken Patienten im Gegensatz zur breiteren Population untersucht werden, unter der Bedingung, dass die Indikation des Medikaments auf die enge Studienpopulation beschränkt wäre. Die SMU-Ausweisung wurde auf einem von der Brookings Institution im August 2013 einberufenen Expertenworkshop diskutiert. Viele Teilnehmer des Treffens waren sich einig, dass es dringend erforderlich ist, neuartige Antibiotika zu entwickeln, und dass ein solcher Weg mit begrenzter Anwendung die angemessene Verwendung neu zugelassener Arzneimittel unterstützen könnte Drogen.

Die Infectious Diseases Society of America hat einen verwandten Arzneimittelentwicklungsweg entwickelt, den sogenannten Limited Population Antibacterial Drug (LPAD)-Zulassungsmechanismus. Der LPAD-Ansatz erfordert kleinere, schnellere und kostengünstigere klinische Studien, um Antibiotika zu untersuchen, die resistente Bakterien behandeln, die schwere Infektionen verursachen. Sowohl der SMU- als auch der LPAD-Ansatz würden es Arzneimittelentwicklern ermöglichen, Produktsicherheit und Wirksamkeit bei kleineren Patientensubpopulationen nachzuweisen und regulatorische Klarheit über akzeptable Nutzen-Risiko-Profile für Antibiotika zur Behandlung schwerer bakterieller Erkrankungen zu schaffen. Das US-Repräsentantenhaus prüft derzeit einen Gesetzentwurf^einsdie diese Konzepte beinhaltet.

Ein kürzlich von der Arzneimittelherstellerindustrie vorgeschlagener Vorschlag für eine rationalisierte Antibiotikaentwicklung besteht darin, einen abgestuften Regulierungsrahmen zu schaffen, um Schmalspektrum-Antibiotika (z Bedrohung der öffentlichen Gesundheit (Rex, 2013: S. 269–275). Dies wird als „pathogen-fokussierter“ Ansatz bezeichnet, da der für die Zulassung erforderliche Grad an klinischer Evidenz mit der Bedrohungsstufe und der Machbarkeit der Untersuchung eines bestimmten Krankheitserregers oder einer Gruppe von Krankheitserregern korreliert wäre. Der erregerfokussierte Ansatz wurde auch kürzlich bei einem Workshop an der Brookings Institution hervorgehoben (Brookings Institution, 2014). Einige Experten hielten den Ansatz für vielversprechend, betonten jedoch, dass jeder Krankheitserreger und jedes experimentelle Medikament einzigartig ist und es schwierig sein könnte, sie in eine bestimmte Ebene eines Regulierungsrahmens einzuordnen. Angesichts der Tatsache, dass erregerfokussierte Medikamente wahrscheinlich international vermarktet werden würden, wird es für Medikamentensponsoren wichtig sein, regelmäßige Interaktionen und mehrere Ebenen der Diskussion mit den Aufsichtsbehörden zu führen, um Vereinbarungen zu finden, die die Zulassung dieser Medikamente erleichtern würden.

Antibiotika mit sehr engen Indikationen könnten möglicherweise auch die Stewardship unterstützen, indem sie die Anwendung auf die schwerstkranken Patienten beschränken. Die sichere Anwendung dieser Medikamente hängt wahrscheinlich von der Diagnostik, einer umfassenden Schulung des Anbieters, der Etikettierung der Vorteile und Risiken des Produkts und dem Umfang der klinischen Evidenz für seine Zulassung ab. Da diese Antibiotika nur in sehr begrenztem Umfang verwendet würden, müssten möglicherweise Änderungen bei der Preisgestaltung und Erstattung vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass Unternehmen weiterhin Renditen aus ihren Investitionen erzielen können. Allerdings könnte ein gezielteres Arzneimittelentwicklungsprogramm mit regulatorischer Klarheit ihre Erfolgschancen erheblich erhöhen und in Kombination mit angemessenen Preisen und Bestimmungen zur sicheren Anwendung erfolgreich sein, Anreize für die Entwicklung antimikrobieller Arzneimittel für neu auftretende Infektionen zu schaffen.

Endnote

1 HR 3742 – Antibiotic Development to Advance Patient Treatment (ADAPT) Act von 2013.

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